北京大学医学部实验动物科学部于1996年建设1700平米的实验动物繁育楼屏障系统,是中国和北京市最早、规模最大的具备大规模实验动物繁育生产能力的高校院所动物部之一,2022年又启用了医学科技楼15层新建繁育设施。拥有多种啮齿类动物、无菌动物生产许可证,技术人员具有高级职称的主任技师1人,技师2人包括动物遗传育种专业博士1人。繁育楼按照国际标准建立实验动物“ 核心保种群、种子扩大群、生产供应群”繁育生产体系,每年繁育生产供应SPF实验大鼠和小鼠>20万只,拥有近30种品系动物,供应本校和附属医院、北京市和外省市实验动物。为保证遗传品质,从国家实验动物种子中心引种常用品系SD大鼠,ICR小鼠, C57BL/6J小鼠, BALB/c小鼠, BALB/c-nu裸小鼠。本部繁殖生产供应的常见品系如下:
C57BL/6J
起源:
1921年Little由Abby Lathrop得到动物后开始近交,育成数个近交系。雌鼠57与雄鼠52交配而得C57BL,用雌鼠58与雄鼠52 交配即得C58,1937年分开C57BL/6及C57BL/10两系。1974年从JAX引到LAC,1983年从LAC引到OLAC,1985年引到IMLAS。北京大学医学部所保种及繁育的C57BL/6J 小鼠2021年引种于国家种子中心。
形态特性:
是一种常见的近交品系实验鼠。在遗传学试验中广泛用作转基因鼠以模拟人类的基因缺陷类疾病。因其可用作同类系、易于繁殖和体格健壮等特性,是使用范围最广、销量最好的小鼠品系之一。
品系特性:
C57BL/6小鼠适合II型糖尿病模型的研究或造模。C57BL/6小鼠的烟酰胺核苷酸转氢酶基因(the nicotinamide nucleotide transhydrogenase, Nnt) 外显子7-11 (exons 7-11)天然缺失(自然突变的结果), 因此,不能形成该酶的蛋白质,导致糖代谢的稳态调节发生改变,表现为胰岛素分泌减少,形成轻度到中度的高血糖,因此,C57BL/6J小鼠常用于II型糖尿病模型的造模。
C57BL/6J小鼠属于DIO小鼠,适用于肥胖、代谢综合症和脂肪肝模型的研究或造模。C57BL/6J小鼠对高脂饲料敏感,高脂饲料喂养后易于肥胖,因此,C57BL/6J小鼠也称为DIO小鼠(Diet-induced obesity mouse, 饮食诱导的肥胖小鼠)。高脂饲料喂养还形成胰岛素抵抗和高胰岛素血症,因此,是代谢综合症敏感动物,用于代谢综合症的研究或者于代谢综合症造模。由于胰岛素抵抗,还刺激脂肪肝形成,因此,也常用于脂肪肝模型的造模。
C57BL/6J小鼠容易形成动脉粥样硬化,常用于动脉粥样硬化模型的造模。通过将C57BL/6J小鼠与其他品系小鼠进行基因比对发现Ath1 — Ath8这8个基因的差异导致该品系容易形成动脉粥样硬化。
C57BL/6J小鼠发生迟发性听力缺失 (late-onset hearing loss)在老年时听力(听觉)随年龄增加逐渐下降(Age related hearing loss)。主要原因是由于Ahl基因的缺失,表现为内层和外层毛细胞紊乱。因此,听阈(auditory-evokedbrainstem response, ABR) 较高,不容易引起听源性惊厥(audiogenic seizures)。但是,噪声会加速和增强年龄相关的听觉丧失。
C57BL/6J小鼠易发生小眼畸形及眼相关疾病。
C57BL/6J小鼠的骨密度较低。
C57BL/6小鼠的遗传性脑水肿和咬合不正发生率较高遗传性脑水肿(hereditary hydrocephalus)的发生率高达1-4%。咬合不正(microphthalmia)发生率比其他亚系高。
C57BL/6J小鼠寿命长,肿瘤自发发生率较低。
C57BL/6J小鼠对酒精厌恶较低,对吗啡易成瘾。由于对酒精厌恶程度低,C57BL/6小鼠常用于酒精性疾病,如酒精性脂肪肝,酒精性胰腺炎,酒精性肺纤维化,酒精性肠粘膜通透性增加等等。
C57BL/6J小鼠原始造血干细胞衰老速度较慢。
主要用途:
C57BL/6J小鼠的是肿瘤学、生理学、免疫学、遗传学研究中常用的品系。
BALB/c
起源:
BALB/c小鼠是近交系免疫缺陷小鼠。 BALB/c的命名是B+ALB+c,其中的B=Bagg(H.J.Bagg博士的姓),ALB是albino(白色,白化体),c是标记符号。北京大学医学部所保种及繁育的BALB/c 小鼠2021年引种于国家种子中心。
形态特性:
BALB/c小鼠繁殖力强,繁殖期长,一般相互友好,容易群养。
品系特性:
BALB/c小鼠免疫缺陷。该小鼠没有胸腺,因而没有T淋巴细胞。常用于单克隆抗体制备和免疫学研究。多数个体于6月龄之后出现免疫球蛋白增多症,主要是IgG1 和IgA增多。补体活性高,干扰素产量低,对百日咳组织胺易感因子敏感。在BALB/c鼠中α胎蛋白较高。
BALB/c小鼠易自发形成动脉硬化,然而,饮食不易诱导动脉粥样硬化。
BALB/c小鼠与其他近交系小鼠相比血压较高,有自发高血压症。
BALB/c小鼠激素水平较高。对促性腺激素(gonadotropins)有超排(superovulation)反应。BALB/cJ小鼠肾上腺中儿茶酚胺合成酶是BALB/cN的两倍,侵袭习性亦不同。
BALB/c小鼠容易发生肿瘤。乳腺肿瘤发生率低(3%),乳腺肿瘤病毒(MTV)诱导提高发生率。随着年龄增长,容易发生肺部肿瘤(雌性26%,雄性29%)、肾脏肿瘤。白血病发病率雌性12%,雄性10%。20-21 月龄35%的动物出现自发性单克隆B细胞肿瘤。偶见甲状腺及间质细胞肿瘤。
主要用途:
广泛应用于肿瘤学、生理学、免疫学、核医学研究以及单克隆抗体的制备等。
ICR
起源:
ICR小鼠属于Swiss小鼠:封闭群(远交)小鼠。 ICR小鼠诞生于瑞士,由Hauschka博士根据强繁殖力选择性地培育的亚系小鼠。后来Charles River引进,1963年日本CLEA 公司从该公司引进,称为ICR-JCL(后来改为JCL:ICR,现称为Jcl:ICR)小鼠。北京大学医学部所保种及繁育的ICR 小鼠2021年引种于国家种子中心。
形态特性:
小鼠毛色白化,适应性强,体格健壮,繁殖力强,生长速度快,实验重复性较好,是国际通用的封闭群小鼠。平均每窝产仔数为10-11只。仔鼠出生体重为1-2g,离乳体重雄性为10-12g,雌性为8-10g。种鼠淘汰周期为8-12月。新生仔鼠一周开始爬行,12天睁眼,雌鼠35~50日龄性成熟,配种一般适宜在65-90日龄,妊娠期19-21天,每胎产仔8-12只。可根据阴道栓的有无来判断小鼠是否发生了交配。
品系特性:
微生物和寄生虫:ICR小鼠对肺炎克氏杆菌较DBA/2敏感。
病理:随着年龄的增长,ICR小鼠下颌关节易患退行性关节病变。
生理:毛色白化。适应性强,体格健壮,繁殖力强,生长速度快,实验重复性较好,加之该品系温顺,易于实验。外周血象和骨髓细胞,具有较好的稳定性,是良好的血液学实验用动物。
肿瘤:18个月-2年龄小鼠会出现自发性肿瘤。雌鼠自发性畸胎瘤和管状腺瘤发病率为0-1%,用氨基甲酸乙酯诱发时,11~16天胚胎期畸胎瘤和管状腺瘤发病率为5.9%,离乳个体管状腺瘤和囊瘤发生率为30%,孕鼠为3%。
主要用途:
ICR常用于制备结扎雄鼠、假孕鼠、受体鼠、代乳鼠和哨兵鼠,还可用于广泛用于肿瘤学、感染、毒物及毒理学、神经生物学、药理学以及产品安全测试。
裸鼠
起源:
1966年,爱丁堡动物遗传研究所的佛拉纳根(Flanagan)从格里斯特处寻得3只裸鼠,通过遗传和生物学特性分析,确定出了无毛突变基因杂合子母代,利用这对杂合子和它们的后代建立了裸鼠群,用“nu”表示该突变基因,并命名为Nude小鼠。 至此,无毛“裸鼠”终于有了自己的名字。北京大学医学部所保种及繁育的裸鼠2021年引种于国家种子中心。
形态特性:
裸鼠(纯合子nu/nu突变鼠)的主要特征表现为无毛(Hairless)、裸体(Naked)和无胸腺(Athymus)。杂合子小鼠(nn/+)各方面表现都正常。
品系特性:
近年来,无胸腺裸鼠作为一种新的动物模型,活跃于免疫学、肿瘤学、毒理学等各个领域的研究工作中,尤其在免疫生物学、免疫病理学、移植免疫、肿瘤免疫、病毒和细菌免疫等领域,在短短的数年中,就展开了一系列富有成效的新的研究,推动了各方面的工作,为实验免疫学、实验肿瘤学多供了新的有效的工具。
解剖裸鼠进行组织学检查,证实裸鼠无正常胸腺,仅有胸腺残迹或异常的胸腺上皮,这种胸腺上皮不能使T细胞正常分化。淋巴结及脾脏胸腺依赖区淋巴细胞数目很少,所以裸鼠都是淋巴细胞减少症的动物,皮肤毛干萎缩,毛囊角化。
裸鼠T淋巴细胞缺损,表现为脾细胞失去细胞表面的θ抗原和丧失对有丝分裂刺激物反应的能力。θ抗原是某些淋巴样细胞在其T细胞活化前的一种分化抗原。由于裸鼠没有T细胞,不能执行正常T细胞的功能,它们在混合淋巴细胞反应中没有有丝分裂反应,也不产生细胞毒效应细胞,对刀豆素A或植物凝集素P亦无促分裂原应答,无接触敏感性,无移植排斥,无移植抗宿主反应及无辅助T细胞或抑制T细胞的生成。无辅助和抑制T细胞的裸鼠,可明显地改变它对原抗体的反应。
胸腺(thymus)为机体的重要淋巴器官。其功能与免疫紧密相关,分泌胸腺激素及激素类物质,具有内分泌机能的器官。胸腺是造血器官,能产生淋巴细胞,并运送到淋巴结和脾脏等处。这种淋巴细胞对机体的细胞免疫具有重要作用。
主要用途:
皮肤病学研究、皮毛结构缺陷、内分泌缺陷研究、肾上腺皮质缺陷、皮肤缺陷、甲状腺缺陷、免疫和炎症研究、免疫缺陷(T细胞缺乏)、内部器官研究、胸腺缺陷、研究工具、癌症研究(异种移植/移植主体)以及免疫和炎症研究(T细胞缺乏)。
快速老化老鼠( SAM鼠)
起源:
快速老化小鼠(SAM)是近交系小鼠,用作快速老化和年龄相关疾病的动物模型。
在京都大学(日本京都)胸部疾病研究所(现为前沿医学科学研究所)病理学系从Jackson Laboratories(mE,Usa)获得的aKR/J小鼠的同胞交配过程中,武田博士和他的同事意识到,某些窝中的大多数小鼠表现出衰老表型,表现为活跃度低,脱毛、被毛缺乏光泽、皮肤损伤、脊柱后凸增加和过早死亡。然后,基于衰老评分、寿命和病理生物学表型进行选择性育种,选育出9个快速老化(SAM P)模型和3个耐老化(SAM R)模型。
品系特性:
SAM P模型都表现出加速衰老的特征,SAM R模型表现出正常衰老的特征。
SAM P6特点: SAM P6小鼠表现出低骨量和缓慢的骨质流失。4个月大后,SAM P6出现整体低骨密度、骨髓成骨缺陷、皮质内矿化表面缺陷,以及股骨重量、钙和磷水平降低。
SAM P8特点:SAM P8在增龄过程中脑内有大量Aβ沉积,P8脑中主要出现明显的β-淀粉样蛋白沉积、PAS染色阳性颗粒状结构(PGS)和海绵样病变。
SAM P10特点:学习和记忆障碍,情绪障碍(抑郁行为),广泛性脑萎缩和脑重减轻。
主要用途:
SAM P6用途:SAM P6主要用作老年性骨质疏松症的模型
SAM P8、SAM P10用途:研究衰老与学习记忆功能及学习记忆功能障碍发生机制和评价益智药物的良好动物模型,而且是研究神经内分泌免疫调节网络平衡的良好模型。
ApoE基因敲除小鼠
起源:
ApoE基因敲除小鼠是通过同源重组技术制备的具有3号外显子纯合缺失的小鼠模型。该小鼠模型表现出异常高血脂症状,在3月龄时即出现动脉脂肪堆积。
背景介绍:
Apoe编码载脂蛋白E,一种与脂质颗粒相关的蛋白质,负责运输乳糜微粒。它其特定的肝脏和外周细胞受体结合,对富含甘油三酯的脂蛋白成分的正常分解代谢至关重要。ApoE是极低密度脂蛋白(VLDL) 和高密度脂蛋白(HDL) 的组成部分,参与胆固醇的运输。和人的脂蛋白谱相反,小鼠体内HDL较高,而低密度脂蛋白(LDL)含量较低,其胆固醇主要存在于HDL中。该基因的突变会导致家族性脂蛋白血症,或III型高血脂蛋白血症(HLP III)。而动脉粥样硬化和阿尔茨海默症也与该基因的多态性密切相关。
主要用途:
(1) 糖尿病和肥胖研究:非糖尿病型肥胖(饮食诱导的);
(2) 神经生物学研究:阿尔茨海默氏病,行为和听力缺陷,神经变性;
(3) 心血管研究:动脉粥样硬化,血胆固醇过高;
(4) 鼠/人的同源基因:阿尔茨海默氏病,高脂蛋白血症。
金属硫蛋白基因敲除小鼠(metallothionein-null mouse,MT-/-)
起源:
MT基因敲除小鼠是通过同源重组技术制备的具有8号染色体上MT-I和MT-II基因纯合失活的小鼠模型。MT基因敲除小鼠原种由日本国立环境研究所环境健康部远山千春盒左藤雅彦先生友情提供。
背景介绍:
金属硫蛋白(metallothionein)是一类普遍存在于生物体内的金属结合蛋白。
金属硫蛋白是具有结合金属能力和高诱导特性的低分子量蛋白质。富含半胱氨酸的短肽,对多种重金属有高度亲和性。它是分子质量较低,半胱氨酸残基和金属含量极高的蛋白质。与其结合的金属主要是镉、铜和锌,广泛地存在于从微生物到人类各种生物中,其结构高度保守。MT的重要生理功能表现在它是一种目前所知的最有效的自由基清除剂,其清除自由基(·OH)的能力约为SOD的几千倍,而清除氧自由基(·O)的能力约是谷胱甘肽(GSH)的25倍,而且具有很强的抗氧化活动。
由于MT具有特殊的化学结构,其中的金属具有动力学不稳定性,巯基具有亲核性倾向,使得MT易与某些亲电性物质,特别是与某些自由基相互作用。
MT蛋白在重金属解毒、环保作用、Parkison(PD)病、抗衰老、抗氧化压力及细胞凋亡等过程中发挥着重要作用。
主要用途:
作为研究MT-I、MT-II基因和蛋白相关理化性质及生物学功能的理想模型。
SD大鼠
起源:
在1925年前后,威斯康辛州大学(University of Wisconsin)Dawley(Robert Worthington Dawley)采用一个未知品系的头巾(hooded)雄性大鼠与Douredoure品系雌性大鼠杂交,然后再将该雄性大鼠与雌性的子代交配,连续7代。将这样构建的大鼠,以本人的姓(Dawley)与其夫人的姓(Sprague)组合命名,即Sprague-Dawley rats,简称SD rats。后来Dawley在麦迪逊(Madison)成立了Sprague-Dawley公司。 Lindsey 引用了Dawley先生在1946年7月写给NIH的信中的内容:起始双亲中,雄性是来自杂交形成的半白化大鼠,大小和活力没有异常,在与雌性白化大鼠交配后,再与他的雌性子代交配7代。双亲中的雄性来源不清楚,雌性可能来自于Wistar大鼠,筛选条件包括产乳量较多、生长发育较快、有活力、温驯、对三氧化二砷毒性有较强的耐受。 毛色:白化。
形态特性:
毛色白化,SD大鼠较小鼠个体较大,一般成年大鼠体长不小于18~20厘米。
长骨阶段长期有骨骺存在,不骨化。
头部狭长、尾长接近于身长10周龄时雄性大鼠体重可达300~400g,雌性大鼠达180~270g。
SD大鼠的生长发育期长,但生长发育较Wistar快。产仔多。
对性激素敏感性高。对疾病的抵抗力较强,尤其对呼吸道疾病的抵抗力很强。
品系特性:
与Wistar比较,SD大鼠性格较温和、安静,头比较狭长,尾巴较长(尾巴与体长的比例较大),生长发育稍快,寿命较短。适应性和抗病能力更强,尤其对呼吸道疾病有较强的抵抗力。
容易发生肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、脂肪肝、高血脂等代谢综合症(代谢综合征)表现。
不容易发生高胆固醇血症、动脉粥样硬化。
自发性肿瘤 有研究中对150只雌性SD大鼠进行自发肿瘤发生率观察,自发性肿瘤发生率约为57%左右。自发肿瘤性质:恶性占12%。肿瘤发生的组织:95%发生在乳腺。发生时间:87%发生在540日龄之后,最早发生在140日龄。在100只喂高脂饲料的大鼠中,80%发生肿瘤。
主要用途:
作为一般性研究使用的实验动物;佐剂诱导的关节炎模型 SD大鼠和Lewis大鼠都对佐剂诱导关节炎模型方法敏感。但由于SD大鼠容易获得,价格较低,因此,SD大鼠是可取的首选的实验动物。尤其要注意的是,Lewis大鼠属于近交大鼠,而SD大鼠属于远交背景;常用于诱导肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝、高血脂等代谢综合症(代谢综合征)的实验动物模型。
Fawn-Hooded (FH/Wjd)大鼠
起源:
Fawn-Hooded (FH/Wjd)大鼠是一种近交系大鼠,属于 FH大鼠中的一个亚系,具备饮酒量大(>5g·kg-1·d-1)和酒精偏爱度高(>65%)的特点,并可在短期内建立自身饮酒模型,是一种理想的先天性嗜酒精动物模型。FH/Wjd大鼠是远交系Wistar大鼠近亲繁殖了19代得到的品系。
品系特性:
具有遗传性5羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)功能低下和大量自主饮酒的特点。研究表明,在自由选择10%酒精和自来水的情况下,FH大鼠的每日饮酒量达6克/千克。自愿饮酒至少6周的FH大鼠戒断酒精后,在群体接触、高架十字迷宫和超声发声实验中均表现出焦虑。剥夺酒精一天后重新给予酒精,FH大鼠的饮酒量较前增加20~30%。而且,减少人类饮酒量的药物对FH大鼠有效。因此,FH大鼠满足酗酒动物模型所需的大多数要求。北京大学中国药物依赖性研究所神经药理研究室梁建辉 教授于2007年3月从澳大利亚墨尔本大学Howard Florey研究所Lawrence教授实验室引进了先天性嗜酒动物-Fawn-Hooded (FH)大鼠。现在动物部的协助下,已经培育出SPF级FH大鼠,并成功繁殖34代。这是国内首次引进先天性嗜酒大鼠模型。它的成功引进,将有力地促进我国在酒精依赖和成瘾方面的基础研究。
主要用途:
该品系主要用于研究酒精依赖和成瘾方面的基础研究。且该品系比同类大鼠更安静,也是研究抑郁症的重要动物模型。
WS/WS大鼠(肥大细胞缺陷大鼠)
起源:
WS/WS大鼠是一种以Brown Norway为基因背景的肥大细胞缺陷大鼠(WS/WS),由段丽萍教授从日本TGC Inc.公司购入,饲养于北京大学医学部SPF级实验室至今。
品系特性:
该鼠为编码KIT蛋白的W等位基因发生碱基缺失后,最终导致肥大细胞不能发育。WS/WS大鼠在幼年时(9周龄前)存在贫血,但其贫血在成年后可逐渐改善。该鼠繁育能力较低,体重较SD大鼠偏低。
主要用途:
该品系由于出现相对较晚,研究相对较少。目前主要用于肠道应激和BMT重建消化道肥大细胞。